Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Сердце и его болезни

история

В 1896 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и шведский врач Пер Бергман сделал эксперимент на почки и сердечно – сосудистой системы у кроликов. Они отметили , что артериальное давление повысилось у кроликов , когда экстракты почек вводили в их яремную вену . Они также обнаружили это вещество отвечает за более высокое артериальное давление было произведено в почечной коре , и они назвали его ренин .

Хотя этот эксперимент заложил основу для дальнейших исследований в пути РАСХН, он имел мало влияния на научное сообщество в то время. В 1934 году, когда Голдблатт опубликовал свою работу в почечной ишемии , ренин снова пришел в центр внимания. Важность ренина в патогенезе от сердечно – сосудистых заболеваний не было, однако, не до конца понял , пока в 1970 – х годах, а спустя 20 лет первые ингибиторы ренина пошли в клинических испытаниях .

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Пепстатин , который был описан в 1972 году, был первым синтетическим ингибитором ренина, но плохие фармакокинетические свойства предотвратить его попадание в естественных исследованиях. Первое поколение ингибиторов ренина, таких как Н-142, были пептидные аналоги ангиотензиногена . Тем не менее, эти ингибиторы также ограничены свойствами наркотиков , как.

Надежды прорыву появился в 1982 году , когда началась разработка ингибиторов ренина второго поколения. Это поколение состояло из пептидных-подобных соединений, таких как remikiren , enalkiren и zanikiren. У них было больше наркотиков , а не как субстрат, как свойства, и в 1990 году они прошли клинические испытания. Второе поколение имеет свои ограничения и не завершены клинические испытания.

Алискирен, единственный ингибитор ренина , чтобы войти в фазе III клинических испытаний, не структурно связаны с пептидами, что делает его ингибитор ренина третьего поколения. Первое клиническое исследование было проведено в 2000 году у здоровых добровольцев. В 2007 году алискирена был одобрен пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам в качестве лечения гипертонии .

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Сроки: Открытие и разработка ингибиторов ренина

Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Ренин-ангиотензин-альдостерон и потенциальные шаги закупорки

Система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) играет ключевую роль в патологии от сердечно – сосудистых заболеваний , гипертензии , диабетической болезни почек и сердечной недостаточности . В нормальных условиях, стимуляция РААС происходит в ответ на угрозы , что компромисс кровяного давления стабильность, такие как гипотонии , потеря крови и чрезмерная потеря натрия и воды. Артериальное давление зависит от общего периферического сопротивления и сердечного выброса .

Высоко селективный аспарагиновая протеаза ренин секретируется из юкстагломерулярного аппарата , который является единственным источником активного ренина, хотя его предшественник, проренина, может быть секретируемой другими тканями , такие как слюнные железы, головного мозг, сердце и кровеносных сосуды.

Ренин является циркулирующем ферментом , который действует на циркулирующий пептид , ангиотензиноген. Ренина расщепляет пептидные связи на Leu10-Val11, и эта реакция является определяющей скорость шаг РАСХН. Это приводит к продукции ангиотензина I (Ang I) , который является декапептид . Анг я в разбивке по ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) к активному октапептид ангиотензина II (анг II), который является главным эффектором РААС.

Анг II , стимулирует почечную задержку натрия; способствует альдостерона секреции; вызывает вазоконстрикцию и увеличивает симпатическую нервную систему активность. Анг II также обеспечивает отрицательную обратную связь к системе путем ингибирования высвобождения ренина с помощью юкстагломерулярного аппарата.

Анг II , взаимодействует с , по меньшей мере , двух классов рецепторов анг II , АТ1 и АТ2 . Этот механизм, который работает от ренина через Ang II и альдостерон, а также отрицательную обратную связь , что Ang II имеет на секреции ренина, известна как РАСХНО. Чистый эффект состоит в повышении артериального давления, которое в нормальной физиологии необходимо для того , чтобы поддерживать гомеостаз .

Есть подозрение , что гипертоническая болезнь, гетерогенная расстройство которого долгосрочный эффект может быть конец повреждения органов , может включать в себя , по крайней мере в некоторых случаях гиперактивность этой системы, несколько видов лекарств пытаются противостоять. Ренин концентрация в плазме крови имеет тенденцию быть выше у молодых людей с гипертонией , когда вазоконстрикция может быть основной причиной высокого кровяного давления.

И наоборот, ренин ниже у пожилых людей или людей афро – американского или африканского карибского этнического происхождения , когда удержание соли может внести больший вклад в повышение кровяного давления. Тем не менее, роль уровней ренина плазмы в этиологии и лечении артериальной гипертонии является спорной.

Механизм действия

Ингибиторы ренина связываются с активным сайтом ренина и ингибируют связывание ренина с ангиотензиногеном, которая является определяющей скоростью стадии каскада РААСА. Следовательно, ингибиторы ренина предотвращают образование Ang I и Ang II. Ингибиторы ренина могут также предотвратить Ang- (1-7), Ang- (1-9) и Ang- образование (1-5), хотя это не известно , если это клинически важное значение.

Ренин обладает высокой селективностью для его только природного субстрата , который является ангиотензиногеном, а частота нежелательных побочных эффектов с ингибитором ренина является нечастой. и подобные антагонисты рецепторов ангиотензина II . Анг II , также функционирует в качестве РАСХНА отрицательная обратной связи для подавления дальнейшего высвобождения ренина.

Снижение уровней Ang II или блокады рецепторов ангиотензина будет подавлять петлю обратной связи и привести к увеличению концентрации ренина плазмы (КНР) и активности ренина плазмы (АРП). Это может быть проблематичным для ингибитора АПФ и ангиотензина II антагониста рецептора терапии , так как увеличилась АРП может частично преодолеть фармакологическую ингибирование каскада РААС.

Обнаружение наркотиков и развитие

Пепстатин был первым синтетическим ингибитором ренина. Это имеет микробное происхождение и представляет собой N-ацил-пентапептид, более точно: изовалерил-L-валил-L-валил-statyl-L-аланил-статин. Пепстатин было обнаружено, является сильным конкурентным ингибитором большинства аспарагиновой протеазы, но слабым ингибитором ренина.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Первоначально считалось , чтобы быть эффективным в лечении дуоденальных язв , и прошли клинические испытания, но не имели успеха. Статин , аминокислота , как полагает, ответственны за ингибирующую активность пепстатина, так как он имитирует четырехгранное переходное состояние пептидного катализа . Из – за гидрофобные свойства статина, пепстатин имеет очень низкую растворимость в физиологических средах. Так как он имел низкую активность и плохую растворимость, он не вступал в естественных исследованиях.

Это поколение состоит из двух групп соединений, либо пептидных аналогов prosegment ренина или пептидных аналогов амино-концевой части из ангиотензиногена подложки. Препараты в последней группе , казалось , чтобы быть эффективным в отношении ингибирования активности ренина и снижение артериального давления в обоих животных и человека.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии
Remikiren

, ингибитор ренина второго поколения

Соединения , в этом поколении были более мощными, более стабильны и имели более длинные продолжительности действия. Один из них, CGP2928, A пептидомиметический соединение, был первым ингибитором ренина доказали свою эффективность при приеме внутрь. Проверено на мартышек , он был активен только при высоких дозах.

Разработка новых лекарственных средств во втором поколении продолжает улучшать фармакокинетические свойства. Remikiren, enalkiren и zankiren затем были обнаружены. Это были пептидомиметических ингибиторы с улучшенными структурами , которые сделали их более конкретными, сильными и стабильными. К сожалению, клиническое развитие было прекращено , так как препараты имели плохую биодоступность при пероральном приеме (плохо всасывается и быстро метаболизируется) и снижение активности кровяного давления по- прежнему остается на низком уровне.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии
Алискирен

, ингибитор ренина третьего поколения

Алискирно , перорально активный ингибитор непептидного ренина, был первым препаратом в своем классе на рынке. Он используется для лечения гипертонии , как монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Ключ к открытию алискирена был кристаллография и молекулярное моделирование методы.

Теперь, решение было найдено в проблему , которая препятствует развитию ингибиторов ренина предыдущих поколений. Непептидные вещества было известно , чтобы иметь возможность решить проблемы плохих фармакокинетических свойств и низкой специфичности. Это привело к разработке небольших молекул, непептидных ингибиторов, которые были очень сильными и специфическими человеческого ренина.

Тем не менее, вызванные их химической структуры даже ингибиторы ренина третьего поколения трудно резорбции человеческого тела и их биодоступность при пероральном приеме часто бывает ниже 2%.

Связывание и структура активности ренина отношения ингибиторов

Молекулы ренина является моноспецифичным ферментом , который принадлежит к семейству аспарагиновой протеазы. Его структура сложна и состоит из двух гомологичных доли , которые складываются главным образом в β-складчатой конформации. Между этими двумя лопастями, глубоко внутри фермента, пребывает активный сайт , и его каталитическая активность обусловлена двумя аспарагиновой кислоты остатки (Asp32 и Asp 215, по одному из каждой доли в молекуле ренина).

Гибкий лоскут сделаны из аминокислот , образующихся в бета-шпильке закрывает активный сайт, покрывая щель. Молекула ренина содержит как гидрофобные , так и гидрофильные аминокислоты. Гидрофильные те , как правило, на внешней стороне молекулы, в то время как гидрофобные те , как правило, больше на внутренней стороне и образуют активный сайт, большую гидрофобную полость , которая может вместить лиганд , по крайней мере семь остатков.

Основная связь между лигандом и ферментом является водородным связыванием . Остатки названы после того, как их мест в лиганде, остатки близких к сайту расщепления называется P1 и P1 ‘и они связываются в S1 и S1’ карману, соответственно. Есть четыре S карманы, и три кармана S ‘(таблица 1). Карманы чередуются по обе стороны от позвоночника в лигандом.

Это чередование влияет на ориентацию карманов, делая карманы S3 и S1 организовать вместе и S2 карман близко к как S4 и карманы S1 ‘. Опыт показывает , что близко расположенные S1 и S3 кармана сливается, образуя просторные superpocket. Лиганды , которые наполняют superpocket обладают большей активностью , чем те , которые не делают, занимая увеличивает потенцию 200 раз.

Эти лиганды могут быть структурно разнообразны и образуют ван – дер – ваальсовых связей на поверхности superpocket. Из кармана S3 растягивает сайт связывания отличается для ренина, то S3 зр subpocket. S3 , зр subpocket может вместить как гидрофобные , так и полярные остатки, карман может вместить три молекулы воды, но имеет также липофильный характер.

S3 зра subpocket не конформационно гибкий, поэтому остатки оккупационных карман должны иметь определенные характеристики. Они не могут быть стерически требовательными и должны иметь достаточно большое количество вращающихся связей и иметь возможность соединиться с водородными связями. Карман S2 является большим, двудольным и гидрофобным, но может вмещать как гидрофобные , так и полярные лиганды.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Это разнообразие возможных полярности дает возможность P2 остаток вариации в его связи с ферментом. S3-S1 и S3 зр subpockets было основной целью разработки лекарств, но недавние открытия показали другие сайты , представляющие интерес. Взаимодействия к карманы на S ‘сайта было доказано, что решающее значение для сродства , особенно S1 и S2’ ‘, и в пробирке тесты показали , взаимодействие с регионом закрылков может иметь важное значение для сродства.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензии

Связующие карманы, с которыми алискирены соединяются

Характеристики каждого кармана и важность каждого остатка в лиганд связывания
карманный Характеристики Subsite Важность для связывания
S4 гидрофобный P4 Относительно важным для связывания
S3 гидрофобный P3 Очень важно для связывания
S3 зр Не менее гидрофобный / -philic Р3 боковую цепь Радикально повышает аффинность связывания
S2 Большой и гидрофобный P2 Важное значение для связывания
S1 Большой и гидрофобный P1 Не Доступно
S1 ‘ В первую очередь гидрофобный P1 ‘ Критический для сильной связи
S2 ‘ полярный P2 ‘ Критический для сильной связи
S3 ‘ Не Доступно P3 ‘ Структура и присутствие не так важно,

Взаимодействие с обеих аспарагиновой кислоты в активном сайте результаты в более высокой аффинностью. Более высокая аффинность также приводит оккупировав более активные карманы сайта. Тем не менее, некоторые карманы способствуют больше сродства , чем другие. Гидрофобное взаимодействие с S3 зром subpocket, S1 и S3 способствуют более высокой потенции и аффинности.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Пример связывания с ингибитором ренина: Алискирно представляет собой ингибитор ренина пептида, как и, в отличии от большинства, это скорее гидрофильный. Он блокирует каталитическую функцию фермента, занимая S3 в карманы S2 ‘, за исключением карманы S2. Алискирно также связывается с S3 , зром subpocket и потому , что карман отличается для ренина, алискирено не ингибирует другую аспарагиновую протеазу, такие как катепсин D и пепсин .

Боковая цепь алискирена связывает S3 зра subpocket в идеале, и приводит к его качеству в качестве ингибитора ренина человека. Гидроксильная группа в алискирена образует водородную связь с обеими атомами кислорода Asp 32. амина группа образует водородную связь с карбоновой кислотой группой Gly 217 и атомом кислорода в Asp32.

Метоксите группу в ароматическом кольце заполняет карман S3 и, возможно , образовывать водородную связь с вторичной аминогруппой Tyr 14. амидной группа образует водородную связь с вторичной аминогруппой Ser 76. S1 и карманой S1 ‘является занимают две пропилдикаприлатов группы в положениях P1 и P1 ‘. Терминал амид в положении Р2 ‘якорь амидного хвоста в активном сайте пути формирования водородной связи с Arg 74 в S2’ карманы.

Текущее состояние

Алискирен эффективен в снижении кровяного давления, но по состоянию на 20 апреля 2012 года в США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило предупреждение о возможных рисках при использовании алискирена или кровяное давление лекарства , содержащие алискирена с ингибиторами АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью (почечной).

Они сообщили , что такие комбинации лекарственных средств не следует применять у пациентов с диабетом из-за риска причинения почечную недостаточность, гипотензию и гиперкалиемию и что алискирена не следует использовать с БРА или ингибиторов АПФ у пациентов с умеренной до тяжелой почечной недостаточностью (то есть, где скорость клубочковой фильтрации [СКФ] {amp}lt;60 мл / мин). Тем не менее, они также рекомендуют , чтобы пациенты не должны прекращать прием алискирены , не посоветовавшись с лечащим врачом.

Aliskiren в сочетании с гидрохлоротиазидом был одобрен FDA в 2008 году под торговой маркой Tekturna НСТ.

Прямой ингибитор ренина — алискирен при лечении артериальной гипертензииhttps://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

В 2007 годе Actelion / Merck и Speedel компания объявила , что они имели следующее поколение ингибиторов ренина в клинических исследованиях. Соединение свинца из Actelion / Merck вступила стадии испытаний. Одно соединение из Speedel, SPP635, завершила IIa фазы. Результаты показали , что это было безопасно и хорошо переносимым в течение четырех недель, и снижается артериальное давление на 9,8 мм рт.ст. до 17,9.

Следующее поколение ингибиторов ренина показало потенциальные улучшения по сравнению с предыдущими поколениями , где биологическая доступность увеличилась до 30% у людей, и у них есть более ткань распределения .

внешняя ссылка

Оцените статью
Adblock detector